作者：胡丹邵鸣邵岩肖玉珍山西省永医院
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导读
临床上引起肝功能异常的原因很多，在我国最常见的还是病*性肝炎、酒精、药物、肥胖等因素，今天的病例是什么原因导致的呢？让我们跟随笔者，一探究竟！
病例介绍患者，李某，女，44岁，山西籍人，主因“肝功能反复异常1年余”于年10月4日入院（我院最后1次住院）。
现病史：患者1年前因“皮肤瘙痒”口服多种药物后出现乏力、恶心伴上腹部不适；-06-10医院查肝功能：TB：.60umol/L，DB：.52umol/L，ALT：.0U/L；AST：.6U/L；HBsAg(-)；腹部彩超示：胆囊炎。随后入住我科查肝功能：TB：.00μmol/L，DB：.50μmol/L，ALT：.0U/L，AST：.0U/L，ALP：.0U/L，GGT：94.0U/L，ChE：.0U/L，Alb：36.2g/L；凝血系列：PT：22.72(Sec)，INR：1.88。病*性肝炎标志物：均阴性；腹部彩超示：胆囊内弱回声考虑胆囊息肉；囊壁水肿。
初步诊断为：慢加亚急性肝衰竭药物性肝损伤（肝细胞损伤型）急性RUCAM5分（可能）严重程度3级；自身免疫性肝炎？给予保肝、甲泼尼龙、白蛋白等支持对症治疗；出院前（住院第22天）复查肝功能：TB：47.00μmol/L，DB：25.50μmol/L，IB：21.50umol/L，ALT：.0U/L，AST：.0U/L，GGT：.0U/L，ChE：.4U/L，Alb：34.3g/L；出院后口服甲泼尼龙片8mg，4周后在外地复查肝功能正常自行停药。
停药2月后复查肝功能正常；之后半年内3次均无明显诱因出现肝功能异常：TB：34.10-.00μmol/L，DB：8.20-.00μmol/L，ALT：.0-.0U/L，AST：88.0-.0U/L,GGT：61.0-.0U/L，Alb：32.2-47.0g/L；PT：16.72-22.72Sec；INR：1.52-1.88；自身免疫性肝病抗体8项：正常；ANA：1:80-1：(胞浆型)，AMA、ASNA：正常。免疫球蛋白IgG：20.32g/L，免疫球蛋白IgM、IgA：正常。巨细胞病*、EB病*、铜蓝蛋白：正常；铁四项：正常。腹部彩超示：胆囊大、囊壁水肿；腔内沉积物。心电图示：非特异性T波异常。多次监测空腹及餐后2小时血糖均高于正常范围，给予门冬胰岛素（诺和锐）＋重组甘精胰岛素后血糖控制尚可。-09-28复查结果示：肝功能：TB：49.50μmol/L，DB：26.90μmol/L，IB：22.60μmol/L，ALT：.0U/L，AST：85.0U/L，GGT：.0U/L，ChE：.4U/L，TP：59.1g/L，Alb：33.6g/L；Glu：9.37mmol/L；凝血系列：正常；血常规：正常；继续甲泼尼龙8mg联合硫唑嘌呤片（依木兰）50mg，1次/日，服用至今；血糖控制欠佳，给予长效胰岛素（重组甘精胰岛素）。入院7天前感乏力、腹胀、肝区不适，饮食较正常量少1/3，睡眠尚可，大、小便基本正常。
流行病学史：否认与肝炎患者密切接触史。曾输注白蛋白，否认输血史。否认新型冠状病*性肺炎疫区居住史及患者接触史，预防接种史不详。
既往史：接触机械配件3年余（有轻度异味）。否认高血压、心脏病病史，否认伤寒、结核等传染病接触史，否认外伤史。否认中*史，有青霉素过敏史。
个人史：生于本地，未到过疫区，无不良嗜好。
月经史：初潮年龄14岁，行经期4-7天，月经周期28-30天，末次月经-09-26，既往量、色正常，无痛经史。
婚育史：25岁结婚，育有1子。其配偶及儿子身体健康。
家族史：否认家族中有相关疾病史。
体格检查：体温：36.4℃，脉搏：76次/分，呼吸：19次/分，血压：/70mmHg，体重：60kg。神志清，精神欠佳，皮肤、巩膜中度*染，K-F环（-）；未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心率76次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波，未见手术瘢痕。腹部：压痛、反跳痛（-），Murphy征（-），腹部未触及肿块。肝、脾肋下未触及。液波震颤（-）。移动性浊音（-），肝区叩击痛（+）。肠鸣音5次/分。双下肢凹陷性水肿（-）。四肢肌力及肌张力均正常，生理反射正常，病理反射未引出。
入院后检查结果：肝功能：TB：34.10μmol/L，DB：18.20μmol/L，ALT：.0U/L，AST：88.0U/L，GGT：.0U/L，ChE：.8U/L，TP：58.2g/L，Alb：33.3g/L，Glu：8.51mmol/L；凝血系列：正常；血常规：正常；腹部彩超示：1.肝实质光点略增粗胆囊结石；腔内胆汁淤积；现口服甲泼尼龙8mg联合硫唑嘌呤片（依木兰）50mg，1次/日，门冬胰岛素（诺和锐）＋重组甘精胰岛素，雷贝拉唑钠肠溶胶囊10mg，隔日服一次；骨化三醇胶丸（罗盖全）1片，1次/日，口服。
分析诊断此患者分析：
1.中年女性，肝功能中胆红素、转氨酶反复发作4次，用甲泼尼龙后症状及检验指标明显好转，停药后反弹；第一次有明确用药史，随后3次无明显用药史，符合药物介导免疫损伤；是否为药物诱导的自身免疫性肝炎（DIAIH）？
2.初步诊断：1）自身免疫性肝炎？2）低蛋白血症3）2型糖尿病4）慢性胆囊炎5）胆囊结石
为明确胆红素及转氨酶反复升高的原因，进一步明确诊断。于-10-04日在彩超引导下行肝穿刺病理组织检查：取肝脏组织1条，（2.0cm，如下图），医院病理科。
图1肝穿刺活检组织
肝脏组织病理镜下检查：切片内见18个中小汇管区，部分相连，间质内轻-中度混合性炎细胞浸润伴明显界面炎，其内见较多浆细胞（图2左上，HE）。小胆管上皮轻度不整，偶见上皮脱失及空泡变，细胆管轻度增生。小叶结构破坏，一侧局部多个汇管区靠近，其内见再生的肝细胞团（图2右侧，网染＋Masson）。此外，小叶内见一桥接坏死带，其内组织较疏松(图2右上，HE）。汇管区周围和坏死带周围肝实质内少数肝细胞成大泡性脂变（图2右上，HE）。
图2肝脏组织病理镜下检查结果
病理诊断：（肝穿）中度小叶性肝炎（多数新旧不一的桥接坏死带）符合AIH。
讨论自身免疫性肝炎（AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性，高免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎的特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭。
AIH的临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝衰竭。
实验室检查：1.血清生化指标：AIH的典型血清生化指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，AST和ALT活性升高，而ALP和GGT水平正常或轻微升高；2.免疫学检查：血清免疫球蛋白IgG和γ球蛋白升高是AIH特征血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制剂治疗后可逐渐恢复正常。因此该项指标不仅有助于AIH的诊断，而且对检测治疗应答具有重要的参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。3.自身抗体与分型：大多数的AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。4.肝组织学检查：对AIH的诊断和治疗非常重要，可明确诊断、精确评价肝病分级和分期，多数自身抗体阴性患者约（10%-20%）的血清IgG和（或）γ球蛋白水平升高不明显，肝组织学检查可能是确诊的唯一依据。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。
AIH治疗总体目标：获得肝组织学缓解，防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生，延长患者生存期和提高患者的生存质量。AIH患者治疗首选：一般优先推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案，联合治疗可显著减少泼尼松（龙）剂量及其不良反应；糖皮质激素的减量应遵循个体化原则，可根据血清生物化学指标和IgG水平改善情况进行适当调整。伴发*疸的AIH患者可先以糖皮质激素改善病情，待总胆红素显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。
需注意：1.长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者出现糖尿病、骨质疏松、脂肪代谢异常等，建议治疗前行基线骨密度监测，并每年监测随访，并适当补充维生素D3及钙质；监测血糖。2.硫唑嘌呤用药过程中也应注意监测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。建议检测其TPMT活性（硫唑嘌呤类药物安全用药检测）。
此患者结果如下：风险提示：活性正常，使用嘌呤类药物标准剂量治疗时*性风险较小。
随访-12-08患者无不适症状，复查肝功能：TB：21.10mmol/L，DB：7.4mmol/L，ALT：70.0U/L，AST：53.0U/L，ALP：45.0U/L，GGT：39.0U/L；Alb：38.3g/L；血常规：正常；免疫球蛋白三项：IgG：12.53g/L（参考范围7.0-16.00）。腹部彩超示：1.肝实质光点略增粗2.胆囊结石。
口服甲泼尼龙7mg联合硫唑嘌呤片（依木兰）50mg，1次/日，门冬胰岛素（诺和锐）＋重组甘精胰岛素，雷贝拉唑钠肠溶胶囊10mg，隔日服一次；骨化三醇胶丸（罗盖全）1片，1次/日。-02-22因血糖控制不佳，停用甲泼尼龙片，给予口服布地奈德胶囊3mg，2次/日，硫唑嘌呤片（依木兰）50mg，1次/日。-03-22复查肝功能：TB：15.60mmol/L，DB：4.2mmol/L，ALT：52.0U/L，AST：40.0U/L，ALP：70.0U/L，GGT：32.0U/L；Alb：41.3g/L；血常规：正常。门冬胰岛素（诺和锐）＋重组甘精胰岛素逐渐减量，空腹及餐后2小时血糖控制尚可，患者无不适症状，继续追踪随访。
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